Синтез, модификация и биологическая активность производных 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индола 02.00.03 – органическая химия Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

Description

Список сокращений 4 1. Введение 7 2. Методы синтеза 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов (Литературный обзор) 19 2.1. Создание пиррольного кольца A 25 2.1.1. Создание пиррольного кольца A конденсациями карбонильных соединений, их производных и эквивалентов 25 2.1.2. Создание пиррольного кольца A [3,3]-сигматропной перегруппировкой O-винилоксимов (реакция Трофимова) 47 2.1.3. Создание пиррольного кольца A 5-экзо-триг циклизациями 48 2.1.4. Создание пиррольного кольца A 5-экзо-диг циклизациями 51 2.1.5. Создание пиррольного кольца A 5-эндо-диг циклизациями 52 2.2. Создание циклогексанового кольца B 53 2.3. Восстановление бензольного кольца B индолов 54 2.4. Восстановление (дезоксигенирование) 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов 57 3. Синтез, модификация и биологическая активность производных 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индола (Обсуждение результатов) 58 3.1. Разработка новых стратегий синтеза 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов 58 3.1.1. Первичные исследования Pd(II)-катализируемой 5-эндо-диг циклизации аминопропаргиловых спиртов 58 3.1.2. Реакция Соногашира 61 3.1.3. Применение реакции Соногашира в синтезе арилированных алкинилоксиранов 64 3.1.4. Применение реакции Соногашира в синтезе арилзамещённых аминопропаргиловых спиртов 66 3.1.5. Предварительные заключения о механизме палладий-катализируемой 5-эндо-диг циклизации 68 3.1.6. Последовательность реакций кросс-сочетания по Соногашира и палладий-катализируемой 5-эндо-диг циклизации в синтезе 2-арил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов 69 3.1.7. Разработка Методов A–C как результат поиска оригинальных и эффективных стратегий синтеза производных 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индола 81 3.2. Расширение области применения 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов как ценных интермедиатов в синтезе Эритриновых и Ликориновых алкалоидов 82 3.2.1. Разработка термической metal-free 5-эндо-диг циклизации как альтернативной стратегии синтеза 2-незамещённых 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов (Метод D) 83 3.2.2. Разработка one-pot последовательности реакций термической metal-free 5-эндо-диг циклизации аминопропаргиловых спиртов и окислительной деароматизации промежуточных 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов. Синтез 5,6-дигидро-1H-индол-2(4H)-онов 88 3.2.3. Применение 5,6-Дигидро-1H-индол-2(4H)-онов в качестве ключевых интермедиатов полного синтеза Эритриновых и Ликориновых алкалоидов 91 3.3. Биологические испытания 2-арил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов, направленные на поиск противовирусной активности 95 3.3.1. Общие сведения о вирусе гепатита C (ВГС) 95 3.3.2. Биологические испытания библиотеки 2-арил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов на наличие активности в ингибировании вируса гепатита C 100 4. Экспериментальная часть 107 4.1. Синтез производных 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индола 108 4.1.1. Синтез исходных соединений 108 4.1.2. Общая методика LiClO4-катализируемого нуклеофильного раскрытия алкинилоксиранов первичными аминами (общая методика I, ОМ I) 109 4.1.3. Синтез 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов 3.3 (Методы A–C) и 3.4 (Метод D) 119 4.1.4. Количественное ИСП-МС исследование содержания металлов в реакционных смесях 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолов (3.3 и 3.4) при проведении термической 5-эндо-диг циклизации аминопропаргиловых спиртов (3.2) согласно Методу D 140 4.1.5. Общая методика one-pot синтеза 5,6-дигидро-1H-индол-2(4H)-онов (3.5): последовательность термической 5-эндо-диг циклизации и окислительной деароматизации под действием периодинана Десса–Мартина (общая методика II, ОМ II) 143 4.1.6. Формальный полный синтез нетипичных эритринанов: получение тетрациклического алкалоидного скелета 3.8g 150 4.1.7. Завершение формального полного синтеза нетипичных эритринанов: аллильное окисление тетрациклического алкалоидного скелета 3.8g до 3.9g 156 4.2. Биологические испытания 164 4.2.1. Исследование влияния соединений на репликоны ВГС и клетки Huh7.5 164 4.2.2. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) 165 4.2.3. Исследование ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B 166 4.2.4. Исследование ингибирования хеликазы NS3 166 4.2.5. Исследование влияния соединений на трансляцию вируса 167 4.2.6. Исследование влияния соединений на клетки-хозяева 167 5. Выводы 168 6. Список Литературы 170