Pharmakologie und Toxikologie: Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie

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In diesem Buch werden alle wichtigen Arzneimittel, gegliedert nach Organsystemen, umfassend dargestellt. Dabei wird in jedem Kapitel neben Wirkmechanismus, Kinetik, unerwünschten Wirkungen, Interaktionen und Indikationen auch die Pharmakotherapie beschrieben. Die allgemeinen und die molekularen Grundlagen werden ausführlich erklärt und helfen, Wirkmechanismen besser zu verstehen. Um die große Menge an Lernstoff besser bewältigen zu können, gibt es ein durchdachtes didaktisches Konzept: • Arzneimittel-Steckbriefe für den schnellen Überblick • Lernziele am Kapitelanfang • Fallbeispiele für die Praxis • Cave- und Merksätze für die wichtigsten Fakten Vorwort zur 3. Auflage Inhaltsverzeichnis Über die Autoren I Allgemeine Grundlagen Inhaltsverzeichnis 1 Einführung Michael Freissmuth 1.1  Pharmakologische Betrachtung von Wirkstoffen 1.2  Wirkstoffe 1.3  Galenik 1.4  Mythen und Glaubenssätze Wichtige Regeln für den Einsatz von Arzneimitteln 1.5  ATC-Code 2 Pharmakokinetik Michael Freissmuth 2.1  Aufnahme, Verteilung und Speicherung, Metabolismus und Ausscheidung von Pharmaka 2.1.1  Membranpermeation von Pharmaka, Diffusion und aktiver Transport 2.1.2  Applikationsformen Enterale Applikation Applikation über die Lunge Applikation über Haut und Schleimhäute Intravenöse, subkutane und intramuskuläre Injektion 2.1.3  Verteilung und Speicherung Plasmaproteinbindung Verteilung der Pharmaka in den Organen 2.1.4  Metabolismus: Enzyme der Biotransformation Enzyme der Phase-I-Reaktionen Enzyme der Phase-II-Reaktionen Besonderheiten der Biotransformation 2.1.5  Ausscheidung Renale Ausscheidung (Clearance) Tubuläre Transportvorgänge Biliäre Ausscheidung Überblick über die Enzyme der Biotransformation 2.2  Pharmakokinetische Parameter 2.2.1  Kinetik 1. Ordnung: Eliminationskonstante und Halbwertszeit 2.2.2  Kinetik 0. Ordnung und nichtlineare Kinetik Kinetik 0. Ordnung Bereich der nichtlinearen Kinetik 2.2.3  Verteilungsvolumen und Clearance 2.2.4  Verteilungskinetik, Kompartimentmodelle und kontextsensitive Halbwertszeit Mehrkompartimentenmodell und kontextsensitive Halbwertszeit 2.2.5  Kombination von Invasion und Evasion bei intravenöser Infusion 2.2.6  Kombination von Invasion und Evasion 1. Ordnung Bateman-Funktion Kumulation 2.2.7  Absolute und relative Bioverfügbarkeit Absolute Bioverfügbarkeit Relative Bioverfügbarkeit Weiterführende Literatur 3 Pharmakodynamik Michael Freissmuth 3.1  Dosis-Wirkungs-Beziehung 3.1.1  Dosis-Wirkungs-Kurve 3.1.2  Analog- und Alternativverfahren Potenz und Affinität Wirkungsmaximum und intrinsische Aktivität Responder-Rate Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurve 3.1.3  Therapeutische Breite 3.1.4  Typen von Antagonismus Kompetitiver Antagonismus Nichtkompetitiver Antagonismus Gemischt-kompetitiver Antagonismus Chemischer und funktioneller Antagonismus 3.1.5  Rezeptorreserve Dosis eines Pharmakons 3.2  Angriffspunkte von Arzneimitteln 3.2.1  Bindung an Proteine 3.2.2  Bindung an Nukleinsäuren 3.2.3  Physikalisch-chemische Effekte 3.2.4  Abwehr von Erregern 3.2.5  Pharmakotherapeutisch relevante Rezeptoren Intrazelluläre Rezeptoren Membranständige Rezeptoren mit 1 Transmembransegment Membranständige Rezeptoren mit 2–4 Transmembransegmenten Membranständige Rezeptoren mit 7 Transmembransegmenten 4 Toleranz, Gewöhnung, Abhängigkeit Michael Freissmuth 4.1  Begriffsklärungen 4.2  Pharmakokinetische Toleranz 4.3  Pharmakodynamische Toleranz 4.3.1  Desensibilisierung von Rezeptoren und deren Signalwegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Rezeptor-Tyrosinkinasen und Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinaseaktivität Nukleäre Rezeptoren Ionotrope Rezeptoren und ligandengesteuerte Ionenkanäle 4.3.2  Aktivierung zellulärer Gegenregulationsmechanismen 4.3.3  Aktivierung von Gegenregulationsmechanismen auf dem Niveau des Gesamtorganismus 4.3.4  Toleranz durch Substratdepletion Klinische Bedeutung von Gewöhnung/erworbene Toleranz Weiterführende Literatur 5 Interindividuelle Unterschiede Michael Freissmuth Ursachen der individuellen Variabilität in der Empfindlichkeit für Pharmaka 5.1  Lebensalter 5.1.1  Änderungen während der Neugeborenenphase, des 1. Lebensjahres und der Kindheit 5.1.2  Änderungen während des höheren Lebensalters 5.2  Geschlechtsspezifische Unterschiede 5.3  Co-Medikation 5.4  Bestehende Erkrankungen ändern die Empfindlichkeit für Pharmaka 5.5  Umwelteinflüsse (Ernährung, Darmflora) 5.6  Genetische Unterschiede (Polymorphismen) 5.6.1  Variabilität von Arzneimittelwirkungen durch Genpolymorphismen 5.6.2  Pharmakotherapeutisch relevante Polymorphismen 5.6.3  Modifizierende Gene Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD[H]) Faktor V Kaliumkanal KCNH2 α-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals des Herzens α-Untereinheit des spannungsabhängigen L-Typ-Calciumkanals und des Ryandoinrezeptor-1 im Skelettmuskel HLA-Varianten Weiterführende Literatur 6 Arzneimittelentwicklung und -zulassung – Arzneimittel in der Schwangerschaft Michael Freissmuth Was muss von einem Arzneimittel vor seiner Zulassung bekannt sein? 6.1  Phasen der Arzneimittelentwicklung 6.1.1  Exploratorische Phase: Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten 6.1.2  Präklinische Entwicklung: Suche nach einem sicheren und verträglichen Wirkstoff, der auch am Menschen geprüft werden darf 6.1.3  Phase I: Erstmalige Anwendung am Menschen 6.1.4  Phase II: Erster therapeutischer Versuch 6.1.5  Phase III: Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit mit klinisch validem Endpunkt 6.1.6  Zulassung: Arzneimittelmarkt und Erstattungsfähigkeit 6.1.7  Phase IV: Pharmakovigilanz („postmarketing surveillance“) 6.1.8  Besondere Situationen: „Compassionate Use“, Orphan Drugs Exploratorische Phase Präklinische Phase Phase I: Erstmalige Anwendung an gesunden, freiwilligen Probanden Phase II: Therapeutischer Versuch an Patienten Phase III: Nachweise der therapeutischen Wirksamkeit 6.2  Anwendung von Arzneimitteln in der Schwangerschaft und Stillperiode 6.2.1  Arzneimittel in der Schwangerschaft Pharmakotherapie von Erkrankungen in der Schwangerschaft 6.2.2  Arzneimittel in der Stillperiode Einfache Regeln für die Praxis zur Arzneimittelanwendung während der Schwangerschaft Weiterführende Literatur 7 Gentherapie und nukleinsäurebasierte Therapie Michael Freissmuth 7.1  Begriffsklärung 7.2  Vektoren für den Gentransfer bei der somatischen Gentherapie 7.2.1  Plasmide 7.2.2  Virale Vektoren Adenoviren und Viren für die transiente Expression Adenoassoziiertes Virus Retro- und Lentiviren Anforderungen an eine ideale Genfähre („gene delivery system“; Vektor) Plasmide als Vektoren in der Gentherapie Adenoviren als Vektoren in der Gentherapie Adenoassoziierte Viren als Vektoren in der Gentherapie Retroviren als Vektoren in der Gentherapie 7.3  Antisense-Oligonukleotide und RNA-Interferenz (siRNA) 7.4  Aptamere Weiterführende Literatur 8 Biologika Michael Freissmuth 8.1  Definition und Bedeutung 8.2  Unterschiede zwischen herkömmlichen niedermolekularen Pharmaka und Biologika 8.2.1  Herstellungsverfahren 8.2.2  Unterschiede im Metabolismus 8.2.3  Toxizität: überschießende pharmakologische Antwort und Immunogenität 8.2.4  Generika versus Biosimilars Prüfung biosimilarer monoklonaler Antikörper 8.3  Monoklonale Antikörper Weiterführende Literatur II Mediatoren und Transmitter Inhaltsverzeichnis 9 Neurotransmission und Neuromodulation Stefan Böhm 9.1  Angriffspunkte für Pharmaka im Nervensystem 9.2  Elektrische und chemische Transmission Charakteristika eines Neurotransmitters 9.3  Funktionen der Präsynapse 9.3.1  Synthese und vesikuläre Speicherung des Transmitters 9.3.2  Aktivitätsabhängige Exozytose und Endozytose der Vesikel und deren Regulation 9.3.3  Wiederaufnahme und Degradation des Transmitters 9.4  Funktionen der Postsynapse 9.4.1  Ionotrope Rezeptoren 9.4.2  Metabotrope Rezeptoren 9.5  Erregungsleitung und Neuromodulation Weiterführende Literatur 10 Adrenerge und noradrenerge Systeme Stefan Böhm 10.1  Verteilung und Funktion 10.2  Präsynaptische Mechanismen 10.3  Postsynaptische Mechanismen Weiterführende Literatur 11 Cholinerge Systeme Stefan Böhm 11.1  Verteilung und Funktion 11.2  Präsynaptische Mechanismen 11.3  Postsynaptische Mechanismen Weiterführende Literatur 12 GABAerge und glycinerge Systeme Stefan Böhm 12.1  Verteilung und Funktion 12.2  Präsynaptische Mechanismen 12.3  Postsynaptische Mechanismen Weiterführende Literatur 13 Glutamaterges System Stefan Böhm 13.1  Verteilung und Funktion 13.2  Präsynaptische Mechanismen 13.3  Postsynaptische Mechanismen Weiterführende Literatur 14 Seroton(in)erge Systeme Stefan Böhm 14.1  Verteilung und Funktion 14.2  Präsynaptische Mechanismen 14.3  Postsynaptische Mechanismen Weiterführende Literatur 15 Dopaminerge Systeme Stefan Böhm 15.1  Verteilung und Funktion 15.2  Präsynaptische Mechanismen 15.3  Postsynaptische Mechanismen Weiterführende Literatur 16 Histaminerge Systeme Stefan Böhm 16.1  Verteilung und Funktion 16.2  Präsynaptische Mechanismen, Synthese, Freisetzung, Metabolisierung 16.3  Postsynaptische Mechanismen und Rezeptoren Weiterführende Literatur 17 Purinerge Systeme Stefan Böhm 17.1  Verteilung und Funktion 17.2  Präsynaptische Mechanismen 17.3  Postsynaptische Mechanismen und Rezeptoren Weiterführende Literatur 18 Eicosanoide Stefan Offermanns 18.1  Biosynthese und Abbau 18.1.1  Bildung von Prostanoiden 18.1.2  Bildung von Leukotrienen 18.1.3  Weitere Arachidonsäuremetaboliten 18.1.4  Abbau von Eicosanoiden 18.2  Wirkungen von Eicosanoiden 18.2.1  PGE2 18.2.2  TXA2 und PGI2 18.2.3  PGD2 18.2.4  PGF2α 18.2.5  LTC4/LTD4 18.2.6  LTB4 18.2.7  LXA4 18.3  Pharmaka, die mit der Bildung oder Wirkung von Eicosanoiden interferieren Weiterführende Literatur 19 Lysophospholipide Stefan Böhm 19.1  Synthese, Abbau und Vorkommen 19.2  Rezeptoren und Funktionen 19.3  Bedeutung Weiterführende Literatur 20 Gasotransmitter (NO, CO, H2S) Stefan Böhm 20.1  Synthese und Vorkommen 20.2  Funktionen 20.2.1  Gefäßsystem 20.2.2  Nervensystem 20.2.3  Immunsystem Weiterführende Literatur 21 Peptiderge Systeme Stefan Böhm 21.1  Bedeutung und Einteilung der Peptide 21.2  Neuropeptide 21.3  Tachykinine 21.4  Opioidpeptide 21.5  Somatostatine 21.6  Oxytocin und Vasopressin Weiterführende Literatur 22 Zytokine Stefan Offermanns 22.1  IL-1-Familie 22.1.1  Rezeptoren und Signaltransduktion 22.1.2  Pharmaka mit Wirkung auf Zytokinsysteme der IL-1-Familie 22.2  IL-2-Familie 22.2.1  Rezeptoren und zelluläre Signaltransduktion 22.2.2  Pharmaka mit Wirkung auf Zytokinsysteme der IL-2-Familie 22.3  TNF-Familie 22.3.1  Rezeptoren und Signaltransduktion 22.3.2  Pharmaka mit Wirkung auf Zytokinsysteme der TNF-Familie 22.4  Interferone 22.4.1  Rezeptoren und Signaltransduktion 22.4.2  Pharmaka 22.5  Chemokine 22.5.1  Rezeptoren und Signaltransduktion 22.5.2  Pharmaka Weiterführende Literatur 23 Rezeptor-Tyrosinkinasen und Wachstumsfaktoren Michael Freissmuth 23.1  Definition und Bedeutung der Wachstumsfaktoren 23.2  Gene für Rezeptor-Tyrosinkinasen 23.3  Signalübertragung durch Rezeptor-Tyrosinkinasen 23.4  Rezeptor-Tyrosinkinasen und ihre Signalwege 23.5  Rezeptor-Threoninkinasen Weiterführende Literatur III Pharmaka mit Wirkung auf das Immunsystem und zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen Inhaltsverzeichnis 24 Antiphlogistika und Antiallergika Stefan Offermanns 24.1  Entzündung und Allergie 24.1.1  Akute lokale Entzündungsreaktionen 24.1.2  Akute systemische Entzündungsreaktionen 24.1.3  Chronische Entzündungsreaktionen 24.1.4  Allergische Reaktionen 24.2  Antiphlogistika 24.2.1  Nichtsteroidale Antiphlogistika (COX-Hemmer) z Erwünschte Wirkungen Salicylate Arylessigsäurederivate Arylpropionsäurederivate Indolessigsäurederivate Oxicame Pyrazolidindione Selektive COX-2-Hemmer 24.2.2  Glucocorticoide 24.2.3  Klassische Basistherapeutika Sulfasalazin Chloroquin, Hydroxychloroquin Organische Goldverbindungen Penicillamin 24.2.4  TNFα-Hemmstoffe 24.2.5  IL-1-Rezeptor-Antagonisten 24.2.6  Anti-IL-1β-Antikörper 24.2.7  Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper 24.2.8  Immunsuppressiva Methotrexat Azathioprin, Cyclophosphamid Leflunomid, Teriflunomid 24.2.9  Phosphodiesterase-4-Hemmer 24.2.10  Anti-IL-17A-Antikörper 24.2.11  Anti-IL-17-Rezeptor-Antikörper 24.2.12  Januskinase (JAK)-Inhibitoren Steckbrief nichtsteroidale Antiphlogistika/COX-Hemmer Steckbrief Phosphodiesterase-4-Hemmer 24.3  Antiallergika 24.3.1  Therapie von Allergien 24.3.2  Inhibitoren der Mastzelldegranulation (Degranulationshemmer) 24.3.3  Anti-IgE-Antikörper 24.3.4  H1-Antihistaminika 24.3.5  Anti-IL-4-Rezeptor-α-Antikörper 24.3.6  Anti-IL-5-Antikörper und Anti-IL-5-Rezeptor-α-Antikörper Steckbrief Omalizumab Steckbrief H1-Antihistaminika 24.4  Pharmakotherapie der rheumatoiden Arthritis 24.4.1  Definition 24.4.2  Diagnose 24.4.3  Pharmakotherapie Weiterführende Literatur 25 Immunsuppressiva, Immunmodulatoren Stefan Offermanns 25.1  Immunsystem 25.1.1  Angeborene Immunität 25.1.2  Adaptive Immunantwort Humorale Immunantwort Zellvermittelte Immunantwort Proinflammatorische und immunsuppressive Antworten Mechanismen der T-Zell-Aktivierung 25.1.3  Toleranz und Autoimmunität Allogene Organtransplantationen 25.2  Immunsuppressiva, Immunmodulatoren 25.2.1  Glucocorticoide 25.2.2  Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin Tacrolimus, Pimecrolimus 25.2.3  mTOR-Inhibitoren 25.2.4  Hemmstoffe der DNA-Synthese Azathioprin Mycophenolat-Mofetil Methotrexat, Leflunomid, Teriflunomid 25.2.5  Antikörper, die die Aktivierung oder Funktion von Lymphozyten hemmen Muromonab-CD3 Anti-IL-2-Rezeptor-Antikörper Ustekinumab, Guselkumab, Tildrakizumab, Risankizumab Belimumab Alemtuzumab Ocrelizumab 25.2.6  S1P-Rezeptor-Modulatoren 25.2.7  Abatacept und Belatacept 25.2.8  Antikörper gegen Integrin-Adhäsionsmoleküle 25.2.9  Dimethylfumarat 25.2.10  Interferon-β 25.2.11  Glatirameracetat Steckbrief Calcineurin-Inhibitoren Steckbrief mTOR-Inhibitoren Weiterführende Literatur IV Pharmaka mit Wirkung auf das Nervensystem Inhaltsverzeichnis 26 Vegetatives System Stefan Böhm 26.1  Grundlagen der vegetativen Regulation 26.1.1  Sympathikus 26.1.2  Parasympathikus 26.1.3  Enterisches Nervensystem 26.1.4  Viszerale Afferenzen, zentrale Verschaltung und autonome Reflexe 26.2  Sympathomimetika 26.2.1  Durch den Sympathikus vermittelte Effekte 26.2.2  Direkt wirkende Sympathomimetika z z Pharmakokinetik 26.2.3  Indirekt wirkende Sympathomimetika Steckbrief direkt wirkende Sympathomimetika Steckbrief indirekt wirkende Sympathomimetika 26.3  Antisympathotonika Steckbrief Antisympathotonika 26.4  Sympatholytika 26.4.1  α-Blocker 26.4.2  β-Blocker Steckbrief α-Blocker Steckbrief β-Blocker 26.5  Parasympathomimetika 26.5.1  Durch den Parasympathikus vermittelte Effekte 26.5.2  Direkt wirkende Parasympathomimetika 26.5.3  Indirekt wirkende Parasympathomimetika Steckbrief direkt wirkende Parasympathomimetika Steckbrief indirekt wirkende Parasympathomimetika 26.6  Parasympatholytika Steckbrief Parasympatholytika 26.7  Glaukomtherapie Weiterführende Literatur 27 Nozizeptives System Stefan Böhm 27.1  Grundlagen der Schmerzwahrnehmung 27.1.1  Schmerzformen 27.1.2  Schmerzreizaufnahme und -verarbeitung 27.2  Analgetika 27.2.1  Opioide Analgetika 27.2.2  Nichtopioide Analgetika Paracetamol Metamizol Phenazon/Propyphenazon Flupirtin Ziconotid Capsaicin 27.2.3  Co-Analgetika 27.2.4  Lokalanästhetika z z Klinische Anwendung Steckbrief Opioide Steckbrief nichtopioide Analgetika Steckbrief Lokalanästhetika 27.3  Spezifische Schmerztherapien 27.3.1  Therapie von Tumorschmerzen 27.3.2  Symptomatische Therapie neuropathischer Schmerzen 27.3.3  Therapie von Kopfschmerzen Migräne Spannungskopfschmerz Cluster-Kopfschmerz Steckbrief Migränemittel Weiterführende Literatur 28 Narkotika und Muskelrelaxanzien Stefan Böhm 28.1  Wirkmechanismen der Narkotika 28.2  Wirkungen der Narkotika 28.3  Injektionsnarkotika 28.3.1  Pharmakokinetik 28.3.2  Pharmakodynamik 28.3.3  Barbiturate 28.3.4  Etomidat 28.3.5  Ketamin 28.3.6  Propofol Steckbrief Injektionsnarkotika 28.4  Inhalationsnarkotika 28.4.1  Pharmakokinetik 28.4.2  Pharmakodynamik 28.4.3  Ältere halogenierte Kohlenwasserstoffe 28.4.4  Desfluran 28.4.5  Isofluran 28.4.6  Sevofluran 28.4.7  Distickstoffmonoxid Steckbrief Inhalationsnarkotika 28.5  Muskelrelaxanzien 28.5.1  Zentral wirksame Muskelrelaxanzien Baclofen Benzodiazepine Tizanidin Tolperison 28.5.2  Peripher wirksame Muskelrelaxanzien Myotrope Muskelrelaxanzien Neuromuskuläre Blocker Depolarisierende Muskelrelaxanzien Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien Steckbrief neuromuskuläre Blocker 28.6  Prämedikation Weiterführende Literatur 29 Anxiolytika, Hypnotika, Sedativa Stefan Böhm 29.1  Physiologische und pathophysiologische Grundlagen 29.1.1  Physiologische Grundlagen des Schlafs 29.1.2  Pathophysiologische Grundlagen von Angst- und Spannungszuständen 29.2  Wirkmechanismen 29.2.1  Wirkungen über GABAA-Rezeptoren 29.2.2  Wirkungen über serotonerge Synapsen 29.2.3  Wirkungen über H1-Histaminrezeptoren 29.3  Wirkungen 29.3.1  Benzodiazepine und verwandte Substanzen 29.3.2  Barbiturate und ähnlich wirkende Substanzen 29.3.3  Azaspirone 29.3.4  H1-Antihistaminika 29.4  Kontraindikationen und Wechselwirkungen 29.5  Pharmakokinetik 29.6  Gruppen von Anxiolytika und Hypnotika 29.6.1  Benzodiazepine und verwandte Substanzen 29.6.2  Chloralhydrat und Clomethiazol 29.6.3  Azaspirone 29.6.4  H1-Antagonisten Steckbrief Anxiolytika und Hypnotika 29.7  Klinischer Einsatz von Anxiolytika und Hypnotika Weiterführende Literatur 30 Antipsychotika Stefan Böhm 30.1  Pathophysiologische Grundlagen schizophrener Psychosen 30.1.1  Dopaminhypothese 30.1.2  Glutamathypothese 30.1.3  Serotoninhypothese 30.1.4  GABA-Hypothese 30.2  Wirkmechanismen 30.3  Wirkungen 30.4  Kontraindikationen und Wechselwirkungen 30.5  Pharmakokinetik 30.6  Gruppen von Antipsychotika 30.6.1  Typische Antipsychotika 30.6.2  Atypische Antipsychotika Steckbrief Antipsychotika 30.7  Klinischer Einsatz von Antipsychotika Weiterführende Literatur 31 Antidepressiva und Stimmungsstabilisatoren Stefan Böhm 31.1  Pathophysiologische Grundlagen affektiver Erkrankungen 31.1.1  Monoaminhypothese 31.1.2  Stresshypothese 31.1.3  Andere Hypothesen 31.2  Wirkmechanismen 31.3  Wirkungen 31.4  Kontraindikationen und Wechselwirkungen 31.5  Pharmakokinetik 31.6  Gruppen von Antidepressiva Steckbrief Antidepressiva 31.7  Klinischer Einsatz von Antidepressiva 31.8  Stimmungsstabilisatoren Weiterführende Literatur 32 Suchtmittel Stefan Böhm 32.1  Grundlagen der Abhängigkeit von psychotropen Substanzen 32.1.1  Begriffsklärung 32.1.2  Mechanismen der Suchtentstehung Verstärkung des Verhaltens Belohnung Synaptische Plastizität 32.2  Abhängigkeit erzeugende psychotrope Substanzen 32.2.1  Opioide 32.2.2  Alkohole 32.2.3  Sedativa und Anxiolytika 32.2.4  Psychomotorisch stimulierende Substanzen Cocain Amphetamine (Weckamine) Nikotin 32.2.5  Halluzinogene, Psychotomimetika, Psychedelika und Designerdrogen LSD (Lysergsäurediethylamid) Designerdrogen Phencyclidin 32.2.6  Cannabinoide Weiterführende Literatur 33 Antiepileptika Stefan Böhm 33.1  Pathophysiologische Grundlagen epileptischer Anfälle 33.2  Wirkmechanismen 33.3  Wirkungen 33.4  Kontraindikationen und Wechselwirkungen 33.5  Pharmakokinetik 33.6  Gruppen von Antiepileptika 33.6.1  Antiepileptika der 1. Generation 33.6.2  Antiepileptika der 2. Generation und der 3. Generation Steckbrief Antiepileptika 33.7  Klinischer Einsatz von Antiepileptika 33.7.1  Therapiebeginn 33.7.2  Therapiedauer 33.7.3  Antiepileptika und Schwangerschaft 33.7.4  Status epilepticus Weiterführende Literatur 34 Antiparkinsonmittel Stefan Böhm 34.1  Pathophysiologische Grundlagen des Morbus Parkinson 34.2  Wirkmechanismen 34.3  Wirkungen 34.3.1  L-DOPA 34.3.2  Dopaminrezeptor-Agonisten 34.3.3  MAO-B-Hemmstoffe 34.3.4  COMT-Hemmstoffe 34.3.5  NMDA-Rezeptor-Antagonisten 34.3.6  Anticholinergika (Muskarinrezeptor-Antagonisten) 34.4  Kontraindikationen und Wechselwirkungen 34.4.1  Kontraindikationen 34.4.2  Wechselwirkungen 34.5  Pharmakokinetik 34.6  Gruppen von Antiparkinsonmitteln 34.6.1  Dopaminerge Substanzen 34.6.2  NMDA-Rezeptor-Antagonisten 34.6.3  Anticholinergika Steckbrief Antiparkinsonmittel 34.7  Klinischer Einsatz von Antiparkinsonmitteln Weiterführende Literatur 35 Antidementiva Stefan Böhm 35.1  Pathophysiologische Grundlagen des Morbus Alzheimer 35.1.1  Amyloidhypothese 35.1.2  Acetylcholinhypothese 35.1.3  Glutamathypothese 35.2  Wirkmechanismen 35.2.1  Wirkungen über Acetylcholinesterasen 35.2.2  Wirkungen über Glutamatrezeptoren 35.3  Wirkungen 35.3.1  Cholinesterasehemmer 35.3.2  Memantin 35.4  Kontraindikationen und Wechselwirkungen 35.4.1  Kontraindikationen 35.4.2  Wechselwirkungen 35.5  Pharmakokinetik 35.6  Gruppen von Antidementiva Steckbrief Antidementiva 35.7  Klinischer Einsatz von Antidementiva Weiterführende Literatur V Pharmaka mit Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System Inhaltsverzeichnis 36 Digitalisglykoside Stefan Offermanns 36.1  Digitoxin und Digoxin Steckbrief Digitalisglykoside 36.2  Vorgehen bei Intoxikation mit Digitalisglykosiden 36.3  Klinische Anwendung 36.3.1  Vorgehen bei Beginn einer Therapie mit Digitalisglykosiden Weiterführende Literatur 37 Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Stefan Offermanns 37.1  Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) 37.1.1  Regulation der renalen Reninsekretion 37.1.2  Bildung von Angiotensin II 37.1.3  Effekte von Angiotensin II Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstands Erhöhung der Salz- und Wasserretention Pathologische Effekte von Angiotensin II 37.1.4  Freisetzung und Wirkung von Aldosteron 37.2  Pharmakologische Beeinflussung des RAAS 37.2.1  Renininhibitoren 37.2.2  ACE-Hemmer 37.2.3  Angiotensin-II-Rezeptor-(AT1-)Antagonisten 37.2.4  AT1-Antagonist plus Neprilysin-Inhibitor 37.2.5  Aldosteronrezeptor-Antagonisten Steckbrief Renininhibitoren Steckbrief ACE-Hemmer Steckbrief Angiotensin-II-Rezeptor-(AT1-)Antagonisten Steckbrief Aldosteronrezeptor-Antagonisten 37.3  Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz Weiterführende Literatur 38 Diuretika Stefan Offermanns 38.1  Prinzipien der Harnbildung 38.1.1  Glomeruläre Filtration 38.1.2  Transportprozesse im Bereich des proximalen Tubulus 38.1.3  Transportprozesse im Bereich der Henle-Schleife 38.1.4  Transportprozesse im distalen Konvolut des Tubulus 38.1.5  Transportprozesse im Bereich des Verbindungsstücks und des Sammelrohrs 38.2  Regulation der Nierenfunktion 38.2.1  Juxtaglomerulärer Apparat 38.2.2  Regulation der Nierenfunktion durch das autonome Nervensystem 38.2.3  Hormonelle Regulation der Nierenfunktion 38.3  Diuretika 38.3.1  Schleifendiuretika 38.3.2  Thiazide und Analoga 38.3.3  K+-sparende Diuretika 38.3.4  Aldosteronrezeptor-Antagonisten 38.3.5  Osmotische Diuretika 38.3.6  Carboanhydrasehemmer Steckbrief Schleifendiuretika Steckbrief Thiazide und Analoga Steckbrief K+-sparende Diuretika 38.4  Arterielle Hypertonie 38.4.1  Bedeutung der arteriellen Hypertonie 38.4.2  Pathophysiologie 38.4.3  Definition und Klassifikation 38.4.4  Diagnostik 38.4.5  Therapie Nichtmedikamentöse Maßnahmen Pharmakotherapie Auslassversuch, Beendigung der Therapie Behandlung des hypertensiven Notfalls Weiterführende Literatur 39 Antiarrhythmika Stefan Offermanns 39.1  Erregungsbildung und -leitung im Herzen 39.1.1  Kardiale Aktionspotenziale Arbeitsmyokard Erregungsbildungs- und -leitungssystem 39.1.2  Beeinflussung kardialer Aktionspotenziale durch das vegetative Nervensystem 39.1.3  Refraktärzeit 39.2  Arrhythmien 39.2.1  Arrhythmietypen 39.2.2  Mechanismen der Arrhythmieentstehung 39.3  Antiarrhythmika 39.3.1  Na+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse I) 39.3.2  K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III) 39.3.3  Ca2+-Kanal-Blocker (Klasse IV) 39.3.4  β-Adrenozeptor-Antagonisten (β-Blocker) 39.3.5  Digitalisglykoside 39.3.6  Atropin 39.3.7  Adenosin Steckbrief Na+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse I) Steckbrief K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III) Steckbrief Ca2+-Kanal-Blocker (Klasse IV) Steckbrief Adenosin 39.4  Andere Kardiaka mit Wirkung auf kardiale Kanäle 39.4.1  Ivabradin 39.4.2  Ranolazin Steckbrief Ivabradin Weiterführende Literatur 40 Pharmaka mit Wirkung auf die glatte Muskulatur Stefan Offermanns 40.1  Basale Prinzipien der Tonusregulation glatter Muskeln 40.1.1  Kontraktionsfördernde Signalwege 40.1.2  Relaxierende Signalwege 40.1.3  Rezeptorvermittelte Modulation des Tonus der glatten Muskulatur 40.2  Der Gefäßtonus und seine Regulation 40.2.1  Nervale Regulation des Gefäßtonus 40.2.2  Modulation des Gefäßtonus durch zirkulierende Hormone 40.2.3  Modulation des vaskulären Tonus durch das Endothel 40.3  Pharmaka 40.3.1  NO-Donatoren Organische Nitrate und Molsidomin Nitroprussidnatrium 40.3.2  Guanylylzyklasestimulatoren 40.3.3  Calciumkanalblocker Dihydropyridine Phenylalkylamine und Benzothiazepine 40.3.4  Phosphodiesterase-5-Hemmer 40.3.5  Öffner ATP-sensitiver K+-Kanäle (KATP-Kanäle 40.3.6  Dihydralazin, Hydralazin 40.3.7  Endothelinrezeptor-Antagonisten Steckbrief NO-Donatoren Steckbrief Calciumkanalblocker Steckbrief Phosphodiesterase-5-Hemmer Steckbrief K+-Kanal-Öffner Steckbrief Dihydralazin und Hydralazin Steckbrief Endothelinrezeptor-Antagonisten 40.4  Pharmakotherapie der Angina pectoris 40.4.1  Definition 40.4.2  Therapie Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls Prophylaxe von Angina-pectoris-Anfällen Pharmaka zur Anfallsprophylaxe 40.4.3  Risikofaktoren-Management und Prävention Weiterführende Literatur 41 Pharmaka mit Wirkung auf die Hämostase Stefan Offermanns 41.1  Physiologie und Pathophysiologie der Hämostase 41.1.1  Primäre Hämostase (Thrombozytenaktivierung) Thrombozytenadhäsion Mediatoren der Thrombozytenaktivierung Degranulation und Aggregation von Thrombozyten 41.1.2  Sekundäre Hämostase (Fibrinbildung) Koagulationskaskade Beteiligung aktivierter Thrombozyten an der Fibrinbildung Posttranslationale γ-Carboxylierung der FaktorenII, VII, IX und X 41.1.3  Antihämostatische Regulationsmechanismen Hemmung der Thrombozytenfunktion durch intaktes Endothel Hemmung der Fibrinbildung durch intaktes Endothel Fibrinolyse 41.1.4  Thrombose Gefäßwandverletzung Veränderungen des Blutflusses Erhöhte Koagulabilität 41.2  Pharmaka 41.2.1  Thrombozytenfunktionshemmer Acetylsalicylsäure ADP-Rezeptor-(P2Y12-)Antagonisten GPIIb/IIIa-(Integrin-αIIbβ3-)Inhibitoren 41.2.2  Antikoagulanzien Antithrombin-III-Aktivatoren Vitamin-K-Reduktase-Hemmer (Cumarinderivate) Direkte Thrombininhibitoren Hirudine Parenteraler niedermolekularer Thrombininhibitor (Argatroban) Oraler niedermolekularer Thrombininhibitor (Dabigatranetexilat) Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren 41.2.3  Fibrinolytika Bedeutung des fibrinolytischen Systems und Wirkstoffe Streptokinase Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) Urokinase Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen Klinische Anwendung Steckbrief Acetylsalicylsäure Steckbrief P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Steckbrief GPIIb/IIIa-Inhibitoren Steckbrief Antithrombin-III-Aktivatoren Steckbrief Vitamin-K-Reduktase-Hemmer Steckbrief direkte Thrombininhibitoren Steckbrief direkte Faktor-Xa-Inhibitoren Steckbrief Fibrinolytika 41.3  Pharmakotherapie 41.3.1  Akutes Koronarsyndrom – Myokardinfarkt Definition Pathogenese Risikostratifizierung Medikamentöse Therapie Reperfusionstherapie Konservative Reperfusionstherapie: Lysetherapie Perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA)/Stentimplantation) Therapie von Komplikationen Sekundärprävention 41.3.2  Tiefe Beinvenenthrombose Initiale Antikoagulation Sekundärprophylaxe Rekanalisationstherapie mit Fibrinolytika Weiterführende Literatur 42 Pharmaka mit Wirkung auf die Blutbildung Michael Freissmuth 42.1  Eisen 42.1.1  Eisenresorption und Eisentransport Aufnahme von Eisen in die Duodenalmukosa Transepithelialer Transport von Eisen durch die Duodenalmukosa Anpassung des Eisentransports an den Bedarf Kryptenprogrammierung Hepcidin Transferrinvermittelter Eisentransport und Eisenspeicher 42.1.2  Ursachen, Diagnostik und Therapie des Eisenmangels Ursachen Diagnostik Therapie Nebenwirkungen der Therapie mit Eisensalzen 42.1.3  Eisenvergiftung und Eisenüberladung Eisenpools beim Menschen und Tagesbedarf Diagnostik bei Eisenmangelanämie 42.2  Folsäure und Vitamin B12 42.2.1  Folsäure Struktur, Aufnahme und Transport von Folsäure Folsäure als Co-Faktor im Intermediärmetabolismus Diagnostik, Therapie und Prävention des Folsäuremangels und Arzneimittelwechselwirkungen 42.2.2  Vitamin B12 (Cobalamin) Aufnahme und Transport von Vitamin B12 Bedeutung des Cobalamins für die Regeneration von Folat und beim Fettsäureabbau 42.3  Erythropoetin und seine Derivate 42.3.1  Regulation der Erythropoetinsynthese 42.3.2  Erythropoetinderivate und ihr therapeutischer Einsatz 42.4  G-CSF und Thrombopoetin 42.4.1  G-CSF und seine Derivate 42.4.2  Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Romiplostim Eltrombopag Ausblick Weiterführende Literatur 43 Pharmaka mit Wirkung auf den Lipidstoffwechsel Stefan Offermanns 43.1  Lipoproteinmetabolismus 43.1.1  Transport von Nahrungslipiden 43.1.2  Transport hepatischer Lipide 43.1.3  HDL-Metabolismus und reverser Cholesterintransport 43.1.4  Regulation des zellulären Cholesterinmetabolismus 43.1.5  Fettstoffwechselstörungen 43.2  Lipidsenker 43.2.1  Cholesterinresorptionshemmer 43.2.2  Anionenaustauscher 43.2.3  HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) 43.2.4  Nikotinsäure 43.2.5  Fibrate 43.2.6  Anti-PCSK9-Antikörper Steckbrief Cholesterinresorptionshemmer Steckbrief Anionenaustauscher Steckbrief HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) Steckbrief Fibrate 43.3  Pharmakotherapie der Hypercholesterinämie im Rahmen der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen 43.3.1  Bedeutung der Hypercholesterinämie für Entstehung und Progression der Atherosklerose Pathogenese der Atherosklerose Indikationsstellung für eine cholesterinsenkende Therapie 43.3.2  Therapie einer behandlungsbedürftigen Hypercholesterinämie Nichtmedikamentöse Maßnahmen Medikamentöse Maßnahmen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Anionenaustauscherharze Ezetimib Fibrate Anti-PCSK9-Antikörper Weiterführende Literatur VI Pharmaka mit Wirkung auf das respiratorische System Inhaltsverzeichnis 44 Pharmaka mit Wirkung auf das respiratorische System 44.1  Obstruktive Ventilationsstörungen 44.1.1  Asthma bronchiale Pathophysiologie des allergischen Asthmas Medikamenteninduziertes Asthma 44.1.2  Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) 44.2  Pharmaka 44.2.1  Bronchospasmolytika β2-Adrenozeptor-Agonisten Theophyllin Muskarinrezeptor-Antagonisten (Parasympatholytika) Leukotrienrezeptor-Antagonisten 44.2.2  Antientzündliche Pharmaka Glucocorticoide Degranulationshemmer Anti-IgE-Antikörper Phosphodiesterase-4-Hemmer Anti-IL-5-Antikörper und Anti-IL-5-Rezeptor-α-Antikörper 44.2.3  Expektoranzien 44.2.4  Antitussiva 44.2.5  CFTR-Potentiatoren Steckbrief β2-Adrenozeptor-Agonisten Steckbrief Theophyllin Steckbrief Muskarinrezeptor-Antagonisten Steckbrief Leukotrienrezeptor-Antagonisten Steckbrief inhalative Glucocorticoide Steckbrief Degranulationshemmer 44.3  Pharmakotherapie des chronischen Asthma bronchiale 44.3.1  Definition 44.3.2  Medikamentöse Therapie Bedarfsmedikation Dauertherapie 44.4  Pharmakotherapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) 44.4.1  Definition 44.4.2  Medikamentöse Therapie Weiterführende Literatur VII Pharmaka mit Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt Inhaltsverzeichnis 45 Pharmaka mit Wirkung auf die Magenfunktion Stefan Offermanns 45.1  Regulation der Magenfunktion 45.1.1  Magenfunktion und ihre Regulation 45.1.2  Parietalzellen und ihre Regulation 45.1.3  Protektive Funktionen der Magenschleimhaut 45.2  Pharmaka 45.2.1  Antazida 45.2.2  Protonenpumpenhemmer 45.2.3  Histamin-H2-Antagonisten 45.2.4  Misoprostol 45.2.5  Weitere magenwirksame Pharmaka Steckbrief Antazida Steckbrief Protonenpumpenhemmer Steckbrief Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten Steckbrief Misoprostol 45.3  Pharmakotherapie 45.3.1  Gastroduodenale Ulkuskrankheit 45.3.2  Klinische Formen gastroduodenaler Ulzera 45.3.3  Therapie gastroduodenaler Ulzera Helicobacter-pylori-positive Ulzera Helicobacter-pylori-negatives Ulkus unter COX-Hemmer-Therapie Ulkusprophylaxe bei langfristiger COX-Hemmer-Therapie Helicobacter-pylori-negatives Ulkus ohne weitere Risikofaktoren wie COX-Hemmer-Therapie Therapie eines blutenden Ulkus Übersicht Therapie gastroduodenaler Ulzera Weiterführende Literatur 46 Pharmaka mit Wirkung auf die Magen-Darm-Motilität 46.1  Regulation der gastrointestinalen Motilität 46.2  Pharmaka 46.2.1  Prokinetika Metoclopramid Domperidon Prucaloprid 46.2.2  Antiemetika Bedeutung des Brechreflexes Erbrechen auslösende Pharmaka (Emetika) Bedeutung und Indikationen der Antiemetika Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten Muskarinrezeptor-Antagonisten Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten Serotonin-5-HT3-Rezeptor-Antagonisten NK1-Rezeptor-Antagonisten Cannabinoide 46.2.3  Antidiarrhoika Pathophysiologie der Diarrhö Symptomatische Maßnahmen bei akuter Diarrhö Loperamid Racecadotril 46.2.4  Laxanzien Quell- und Ballaststoffe Gleitmittel Osmotische Laxanzien Stimulierende Laxanzien Rizinusöl GC-C-Rezeptor-Agonisten Steckbrief Metoclopramid Steckbrief Loperamid Steckbrief Racecadotril Weiterführende Literatur 47 Pharmaka bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 47.1  Ursachen und Pathomechanismen 47.2  Pharmakotherapie 47.2.1  Aminosalicylate 47.2.2  Glucocorticoide 47.2.3  Immunsuppressiva 47.2.4  Anti-TNFα-Antikörper Steckbrief Aminosalicylate Weiterführende Literatur VIII Pharmaka mit Wirkung auf hormonelle und metabolische Systeme Inhaltsverzeichnis 48 Hypothalamus-Hypophysen-System Stefan Offermanns 48.1  Neuroendokrines System 48.2  Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen 48.2.1  Thyroliberin (TRH) und Thyreotropin (TSH) 48.2.2  Corticoliberin (CRH)und Corticotropin (ACTH) 48.2.3  Gonadoliberin (GnRH) und Gonadotropine (LH/FSH) Gonadoliberin GnRH-Rezeptor-Agonisten GnRH-Rezeptor-Antagonisten Gonadotropine 48.2.4  Somatoliberin (GHRH), Somatostatin und Somatotropin (Wachstumshormon) Somatoliberin (GHRH) Somatostatin Wachstumshormon (GH) Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten 48.2.5  Prolactin 48.2.6  Oxytocin 48.2.7  Vasopressin (ADH) Vasopressinrezeptor-Agonisten Vasopressinrezeptor-Antagonisten Steckbrief GnRH und GnRH-Analoga Weiterführende Literatur 49 Glucocorticoide 49.1  Synthese und Wirkungen von Glucocorticoiden 49.1.1  Synthesewege Störungen der Glucocorticoidsynthese Inhibitoren der Glucocorticoidsynthese 49.1.2  Wirkungen von Glucocorticoiden Glucocorticoidrezeptor (GR) Induktion der Transkription (Transaktivierung) Inhibition der Transkription (Transrepression) Nichtgenomische Effekte von Glucocorticoiden Rolle des Mineralocorticoidrezeptors im Rahmen der Glucocorticoidwirkung Effekte von Glucocorticoiden 49.2  Synthetische Glucocorticoide 49.2.1  Prednison/Prednisolon 49.2.2  Fluorierte Derivate 49.2.3  Synthetische Glucocorticoide zur inhalativen Anwendung 49.3  Pharmakokinetik 49.4  Unerwünschte Wirkungen 49.4.1  Unerwünschte Wirkungen inhalativer Glucocorticoide 49.5  Interaktionen 49.6  Klinische Anwendung 49.6.1  Anwendungsgebiete Substitutionstherapie Systemische Therapie Lokale Therapie 49.6.2  Dosierung 49.7  Kontraindikationen Steckbrief Glucocorticoide Weiterführende Literatur 50 Sexualhormone Stefan Offermanns 50.1  Synthese und Funktion 50.1.1  Physiologische Funktionen der Sexualhormone bei der Frau 50.1.2  Physiologische Funktionen der Sexualhormone beim Mann 50.2  Östrogene 50.2.1  Östrogenwirkungen Östrogenwirkung im Bereich der Geschlechtsorgane Östrogenwirkungen außerhalb des Reproduktionstrakts 50.2.2  Östrogenrezeptor 50.2.3  Natürliche und synthetische Östrogene 50.2.4  Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) Tamoxifen Toremifen Raloxifen Clomifen Ospemifen 50.2.5  Östrogenrezeptor-Antagonisten 50.2.6  Aromatase-Inhibitoren Steckbrief Östrogene Steckbrief selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) 50.3  Gestagene 50.3.1  Wirkung von Gestagenen Gestagenwirkungen im Bereich der Geschlechtsorgane Gestagenwirkungen außerhalb der Geschlechtsorgane 50.3.2  Progesteronrezeptor (PR) 50.3.3  Natürliche und synthetische Gestagene Progesteronderivate Nortestosteronderivate Unerwünschte Wirkungen Interaktionen Klinische Anwendung Kontraindikationen 50.3.4  Selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM) 50.3.5  Progesteronrezeptor-Antagonisten Steckbrief Gestagene 50.4  Androgene 50.4.1  Natürliche und synthetische Androgene 50.4.2  Anabolika 50.4.3  Androgenrezeptor-Antagonisten 50.4.4  5α-Reduktase-Inhibitoren 50.4.5  CYP17-Hemmer Steckbrief Androgene 50.5  Pharmakotherapie 50.5.1  Hormontherapie im Klimakterium Nutzen einer Hormontherapie Risiken einer postmenopausalen Hormongabe Indikationen Auswahl von Präparaten Kontraindikationen 50.5.2  Hormonale Kontrazeption Formen hormonaler Kontrazeption Erwünschte Wirkungen Unerwünschte Wirkungen Interaktionen Kontraindikationen Praktische Anwendung Weiterführende Literatur 51 Schilddrüse Michael Freissmuth 51.1  Synthese und Wirkungen von Schilddrüsenhormonen 51.1.1  Synthese der Schilddrüsenhormone 51.1.2  Regulation der Schilddrüsenhormonfunktion 51.1.3  Kinetik der Schilddrüsenhormone T3 und T4 51.1.4  Wirkungen der Schilddrüsenhormone T3 und T4 51.2  Grundlagen der Pharmakotherapie 51.2.1  Substitution von Jod 51.2.2  Substitution mit Schilddrüsenhormonen bei Hypothyreose 51.2.3  Thyreostatika, Hemmstoffe der TPO und des Jodidtransports Thioharnstoffderivate Propylthiouracil, Thiamazol, Carbimazol Perchlorat als Hemmer des Jodidtransports Indikationen der TPO-Hemmer und von Perchlorat 51.2.4  Pharmaka, die mit der Schilddrüsenfunktion interferieren Glucocorticoide Amiodaron und Röntgenkontrastmittel Interferone, IL-2, Immunmodulatoren Lithium Bexaroten Rezeptor-Tyrosinkinase-Hemmer Weiterführende Literatur 52 Ca2+- und Knochenstoffwechsel Stefan Offermanns 52.1  Regulation des Ca2+- und Knochenstoffwechsels 52.1.1  Parathormon (PTH) 52.1.2  Calcitriol (Vitamin D) 52.1.3  Calcitonin 52.1.4  Regulation des Knochenstoffwechsels 52.1.5  Osteoporose 52.2  Pharmaka mit Wirkung auf Ca2+- und Knochenstoffwechsel 52.2.1  Pharmaka, die den Ca2+-Stoffwechsel beeinflussen Vitamin D Calcium Cinacalcet 52.2.2  Pharmaka, die den Knochenabbau hemmen Bisphosphonate Östrogene/SERM Calcitonin Anti-RANKL-Antikörper (Denosumab) 52.2.3  Pharmaka, die den Knochenanbau steigern Parathormon (PTH) Fluoride Strontiumranelat Steckbrief Vitamin D und Analoga Steckbrief Cinacalcet Steckbrief Bisphosphonate Weiterführende Literatur 53 Retinoide Stefan Offermanns 53.1  Grundlagen 53.1.1  Synthese von Retinsäure im Rahmen des Vitamin-A-Stoffwechsels 53.1.2  Wirkungen von Retinsäure 53.2  Pharmakotherapie Steckbrief Retinoide Weiterführende Literatur 54 Antidiabetika Stefan Offermanns 54.1  Stoffwechselregulation durch Insulin 54.1.1  Insulinsynthese und -freisetzung 54.1.2  Wirkungen von Insulin Wirkungen auf die Leber Wirkungen auf das Fettgewebe Wirkungen auf die Muskulatur 54.1.3  Insulinrezeptor 54.2  Diabetes mellitus 54.2.1  Typ-1-Diabetes-mellitus 54.2.2  Typ-2-Diabetes-mellitus 54.2.3  Langzeitkomplikationen des Diabetes mellitus 54.3  Antidiabetika 54.3.1  Sulfonylharnstoffderivate und Analoga 54.3.2  Biguanide 54.3.3  PPARγ-Agonisten (Thiazolidindione, Glitazone) 54.3.4  α-Glucosidase-Hemmer 54.3.5  SGLT2-Inhibitoren 54.3.6  Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer 54.3.7  GLP-1-Rezeptor-Agonisten 54.3.8  Insulin und Insulinanaloga Kurz/ultrakurz wirksame Insuline Mittellang/lang wirksame Insuline Misch- bzw. Kombinationsinsuline Pharmakologische Eigenschaften von Insulin und Insulinanaloga Steckbrief Sulfonylharnstoffderivate und Analoga Steckbrief Metformin Steckbrief α-Glucosidase-Hemmer Steckbrief SGLT2-Inhibitoren Steckbrief DPP-IV-Hemmer Steckbrief GLP-1-Rezeptor-Agonisten Steckbrief Insulin und Insulinanaloga 54.4  Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ 2 54.4.1  Diagnostik 54.4.2  Therapie Nichtmedikamentöse Therapie Medikamentöse Maßnahmen Initiale Monotherapie Zweifach-/Dreifach-Kombination Intensivierte Therapie Regeln zur Vermeidung von Hypoglykämien Probleme der Blutzuckereinstellung Weiterführende Literatur 55 Adipositas Stefan Offermanns 55.1  Adipositas und Regulation der Energieaufnahme 55.1.1  Adipositas 55.1.2  Regulation der Energieaufnahme Hypothalamische Regulation des Appetits Kurzfristige Regulation der Nahrungsaufnahme Langzeitregulation des Appetits 55.2  Behandlung der Adipositas 55.2.1  Nichtmedikamentöse Maßnahmen 55.2.2  Pharmakologische Maßnahmen zur Behandlung der Adipositas Appetitzügler Lipasehemmer Weiterführende Literatur 56 Gichtmittel Stefan Offermanns 56.1  Harnsäure und Gicht 56.1.1  Harnsäurestoffwechsel 56.1.2  Hyperurikämie/Gicht Ursachen und Symptome 56.2  Pharmaka zur Behandlung von Gicht 56.2.1  Urikostatika Xanthinoxidasehemmer Rasburicase 56.2.2  Urikosurika 56.2.3  Colchicin Steckbrief Xanthinoxidasehemmer Steckbrief Urikosurika Steckbrief Colchicin 56.3  Pharmakotherapie 56.3.1  Akuter Gichtanfall 56.3.2  Langzeitprophylaxe Weiterführende Literatur IX Antiinfektiva Inhaltsverzeichnis 57 Antibakterielle Chemotherapie Michael Freissmuth 57.1  Mikrobiologische Grundlagen 57.1.1  Antibiose 57.1.2  Aufbau eines Bakteriums 57.1.3  Resistenzmechanismen Natürliche Resistenz Erworbene Resistenz 57.1.4  Pharmakologische Grundlagen einer antibakteriellen Therapie 57.1.5  Angriffspunkte von Antibiotika 57.2  β-Lactam-Antibiotika 57.2.1  Penicilline 57.2.2  Cephalosporine Cephalosporine der 1. Generation Cephalosporine der 2. Generation Cephalosporine der 3. Generation (Gruppe 3a) Cephalosporine der 4. Generation (Gruppe 3b) Cephalosporine der 5. Generation (Gruppe 4) 57.2.3  Monobactame (Aztreonam) 57.2.4  Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem) 57.2.5  Kontraindikationen für und unerwünschte Wirkungen von β-Lactam-Antibiotika Steckbrief Benzylpenicillin als Referenz für andere β-Lactame 57.3  Glykopeptidantibiotika: Vancomycin, Teicoplanin und deren Derivate 57.4  Fosfomycin 57.5  Lipopeptidantibiotika: Daptomycin 57.6  Hemmer der ribosomalen Proteinsynthese 57.6.1  Aminoglykoside 57.6.2  Tetracycline 57.6.3  Makrolid- und Ketolidantibiotika 57.6.4  Clindamycin 57.6.5  Chloramphenicol 57.6.6  Streptogramine: Quinupristin und Dalfopristin 57.6.7  Oxazolidinone: Linezolid und Tedizolid 57.6.8  Pleuromutilin: Lefamulin 57.6.9  Fusidinsäure 57.6.10  Mupirocin 57.7  Sulfonamide, Trimethoprim und Dapson 57.7.1  Sulfonamide 57.7.2  Trimethoprim 57.7.3  Dapson 57.8  Rifamycine (Rifampicin, Rifabutin, Rifaximin) und Fidaxomicin 57.9  Fluorchinolone 57.10  Metronidazol 57.11  Auswahl einer antibakteriellen Therapie 57.12  Mittel gegen Mykobakterien: Antituberkulotika (Tuberkulostatika) 57.12.1  Von Mykobakterien verursachte Erkrankungen 57.12.2  Mittel 1. und 2. Wahl für die Therapie der Tuberkulose Mittel der 1. Wahl Mittel der 2. Wahl Behandlung atypischer Mykobakteriosen Behandlung der Lepra 57.12.3  Isoniazid (INH) 57.12.4  Pyrazinamid (PZA) 57.12.5  Ethambutol (EMB) 57.12.6  Neue Antituberkulotika für multiresistentes Mycobacterium tuberculosis: Delamanid und Bedaquilin Delamanid Bedaquilin Weiterführende Literatur 58 Antivirale Pharmaka Michael Freissmuth 58.1  Einleitung 58.2  Virustatika gegen Herpesviren 58.2.1  Aciclovir und Valaciclovir 58.2.2  Penciclovir und Famciclovir 58.2.3  Brivudin 58.2.4  Ganciclovir und Valganciclovir 58.2.5  Cidofovir 58.2.6  Foscarnet 58.2.7  Letermovir 58.3  Virustatika gegen Influenzaviren 58.3.1  Amantadin 58.3.2  Neuraminidasehemmer Oseltamivir, Zanamivir und Peramivir 58.4  Mittel zur Behandlung der Hepatitis C 58.4.1  Ribavirin 58.4.2  Interferon-α 58.4.3  Proteaseinhibitoren (NS3/4 A-Inhibitoren: Glecaprevir, Grazoprevir, Paritaprevir, Vorixolaprevir) Glecaprevir und Pibrentasvir Grazoprevir und Elbasvir Paritaprevir und Ombitasvir Voxilaprevir 58.4.4  NS5A-Inhibitoren: Daclatasvir, Elbasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Pibrentasvir, Velpatasvir Daclatasvir Ledipasvir Velpatasvir 58.4.5  Polymerase-/NS5B-Inhibitoren: Sofosbuvir, Dasabuvir Sofosbuvir Dasabuvir 58.5  Antivirale Substanzen zur Therapie von Hepatitis B 58.5.1  Replikationsmechanismus und Auswahl antiviraler Substanzen 58.5.2  Nukleotidanaloga: Adefovir und Tenofovir 58.5.3  Nukleosidanaloga: Entecavir, Lamivudin und Telbivudin 58.6  Antivirale Substanzen für die Therapie von HIV 58.6.1  Verlauf der Infektion mit HI-Viren 58.6.2  Therapeutische Überlegungen 58.6.3  Nukleosidische und nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) z Klinische Anwendung 58.6.4  Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) z Klinische Anwendung 58.6.5  HIV-Protease-Hemmer z Klinische Anwendung 58.6.6  Integrasehemmer: Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir, Bictegravir 58.6.7  Fusionshemmer: Enfuvirtid 58.6.8  Hemmer des Eindringens: Co-Rezeptor-Antagonist Maraviroc und Anti-CD4-Antikörper Ibalizumab Maraviroc Ibalizumab Pharmakotherapeutisch genutzte Angriffspunkte bei HIV Weiterführende Literatur 59 Antimykotika Michael Freissmuth 59.1  Einleitung 59.2  Polyenantibiotika 59.3  Azolantimykotika 59.3.1  Imidazole und Triazole 59.3.2  Allylamine 59.4  Echinocandine 59.5  Flucytosin Weiterführende Literatur 60 Antiprotozoenmittel und Anthelminthika Michael Freissmuth 60.1  Protozoenerkrankungen 60.1.1  Malaria Entwicklungszyklus pathogener Malariaplasmodien Angriffspunkte von Malariamitteln Malariaprophylaxe Therapie einer bestehenden Malaria 60.1.2  Malariamittel Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Piperaquin, Amodiaquin, Pyronaridin Primaquin und Tafenoquin Atovaquon Proguanil und Pyrimethamin (+Sulfadoxin) Artemether, Dihydroartemisinin und Artesunat Doxycyclin 60.1.3  Leishmaniosen 60.1.4  Trypanosomenerkrankungen Schlafkrankheit Chagas-Erkrankung 60.2  Anthelminthika Weiterführende Literatur X Antineoplastika Inhaltsverzeichnis 61 Chemotherapie von Tumorerkrankungen 61.1  Therapeutische Zielsetzungen der Chemotherapie 61.1.1  Prozess der malignen Entartung 61.1.2  Therapeutische Ziele Kurative Therapie Palliative Therapie Adjuvante Therapie Neoadjuvante Therapie Chemoprophylaxe 61.1.3  Kombinationstherapie und Therapieschemata 61.1.4  Fortschritte in der Therapie 61.1.5  Angriffspunkte der Chemotherapie bei Tumoren 61.2  Mittel zur Tumorbehandlung 61.2.1  Alkylierende Verbindungen und andere Quervernetzer Stickstoff-Lost Derivate von Stickstoff-Lost Cyclophosphamid, Ifosfamid und Trofosfamid Melphalan, Chlorambucil, Busulfan/Treosulfan und Bendamustin Thiotepa Mitomycin C Nitrosoharnstoffderivate Carmustin und Lomustin Triazene und Triazine Platinkomplexverbindungen 61.2.2  Antimetaboliten Folsäureantagonisten Methotrexat, Raltitrexed, Pemetrexed Pyrimidinanaloga 5-Fluorouracil (Capecitabin, Tegafur) Cytarabin, Azacitidin/Decitabin und Gemcitabin Purinanaloga 6-Mercaptopurin und Thioguanin Pentostatin Cladribin Fludarabin (Fludarabinphosphat) 61.2.3  Spindelgifte (Tubulinhemmer) Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin, Vinflunin) Taxane (Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel) Estramustin Eribulin 61.2.4  Interkalierende Verbindungen Actinomycin D (Dactinomycin) Anthracycline und Anthrachinone (Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin; Mitoxantron und Pixantron) Bleomycin Trabectedin 61.2.5  Topoisomerasehemmer Topoisomerase-I-Hemmer (Irinotecan, Topotecan) Topoisomerase-II-Hemmer (Etoposid, Teniposid) 61.2.6  Zytotoxische Wirkstoffe mit eingeschränktem Tumorspektrum Hydroxyharnstoff (Ribonukleotidreduktase-Hemmer) Anagrelid Enzym Asparaginase Proteasominhibitoren: Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib PARP-Inhibitoren: Olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib HDAC-Inhibitor: Panobinostat Venetoclax Arsentrioxid Ingenolmebutat Miltefosin 61.2.7  Hormonale Therapie Hemmung der Glucocorticoidsynthese: Mitotan (o,p’-DDD) 61.2.8  Zytokine – Biological Response Modifiers/Immuntherapie Interferon-α Interleukin-2 (plus Histamin) Tumornekrosefaktor TNFα Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid Imiquimod BCG und Mifamurtid Immunologische Checkpoint-Inhibitoren: Nivolumab, Pembrolizumab; Ipilimumab; Atezolizumab, Avelumab Bispezifische Antikörper: Blinatumomab 61.2.9  Signalinterzeptoren 61.2.10  Monoklonale Antikörper als Signalinterzeptoren Bevacizumab Aflibercept Ramucirumab Trastuzumab, Trastuzumab Emtansin und Pertuzumab Cetuximab, Panitumumab und Necitumumab Mogemolizumab Rituximab, Ofatumumab und Obinutuzumab Inotuzumab Ozogamicin Brentuximab Vedotin Gemtuzumab Ozogamicin Daratumumab Elotuzumab Dinutuximab beta Alemtuzumab 61.2.11  Niedermolekulare Inhibitoren als Signalinterzeptoren Kinaseinhibitoren ErbB-Inhibitoren Erlotinib, Gefitinib und Osimertinib (ErbB1) Lapatinib Afatinib, Neratinib, Dacomitinib ABL-Kinase-Hemmer: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib ALK-Inhibitoren: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Lorlatinib, Brigatinib VEGFR-Inhibitoren: Axitinib, Tivozanib Multikinaseinhibitoren mit Schwerpunkt RAF/VEGFR: Sorafenib und Regorafenib Multikinaseinhibitoren mit Schwerpunkt VEGFR/PDGFR: Sunitinib, Pazopanib Multikinaseinhibitoren mit Schwerpunkt VEGF/FGFR: Nintedanib, Lenvatinib Multikinaseinhibitoren mit Schwerpunkt RET: Vandetanib, Cabozantinib Multikinaseinhibitor mit FLT-3/C-KIT-Schwerpunkt: Midostaurin BTK-Inhibitor: Ibrutinib PI3-Kinase-Inhibitor: Idelalisib JAK-Inhibitor: Ruxolitinib B-RAF- und MEK-Inhibitoren: Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib, Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib mTOR-Inhibitoren: Everolimus und Temsirolimus CDK4/CDK6-Inhibitoren: Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib NTRK-Inhibitor: Larotrectinib Hedgehog-Inhibitor: Vismodegib 61.3  Nebenwirkungen einer zytotoxischen Therapie 61.3.1  Frühreaktionen Übelkeit und Erbrechen Fieber, Schüttelfrost und anaphylaktoide Reaktionen 61.3.2  Spätreaktionen Knochenmarkdepression Schleimhautatrophie und Diarrhö Haarausfall Reproduktion Sekundärtumoren 61.3.3  Organtoxizität Niere und ableitende Harnwege Herz Lunge Leber Nervensystem Haut 61.4  Resistenzmechanismen Weiterführende Literatur XI Toxikologie Inhaltsverzeichnis 62 Allgemeine Toxikologie Michael Freissmuth 62.1  Einleitung 62.2  Akute Intoxikation 62.2.1  Häufigkeit akuter Vergiftungen 62.2.2  Diagnostische Fragestellungen 62.2.3  Therapeutische Prinzipien 62.2.4  Primäre Detoxifikation Magenentleerung durch provoziertes Erbrechen Magenentleerung durch Magenspülung Entgiftung durch Resorptionshemmung Aktivkohle (Carbo medicinalis) Colestyramin Darmentleerung mit Laxanzien Verdünnungstherapie 62.2.5  Sekundäre Detoxifikation Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs – forcierte Diarrhö Forcierte Diurese Hämodialyse Hämoperfusion Austauschtransfusion und Plasmapherese Forcierte Abatmung 62.2.6  Therapie mit spezifischen Antidoten Aktivkohle Hämodialyse als Detoxifikationsmaßnahme Antidote 62.3  Toxikologisches Prüfprogramm und Risikoabschätzung 62.3.1  Risikoabschätzung NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) und ADI (Accepted Daily Intake) Virtually Safe Dose (VSD) und maximal tolerierte Dosis (MTD) 62.3.2  Grenzwerte 62.4  Chemische Kanzerogene – ein Beispiel für Probleme bei der Risikoabschätzung 62.4.1  Grundlagen der Krebsentstehung 62.4.2  Risikoabschätzung Chemische Kanzerogene als Initiatoren Weiterführende Literatur 63 Toxische Gase Michael Freissmuth 63.1  Vergiftung durch Reizgase 63.1.1  Mechanismus und Symptomatik 63.1.2  Diagnostik und Therapie 63.1.3  Subakute Intoxikationen (Smog) 63.2  Systemische Atemgifte 63.2.1  Kohlenmonoxid (CO) 63.2.2  Blausäure (HCN) und Cyanid (CN–) 63.2.3  Schwefelwasserstoff (H2S) 63.2.4  Phosphin (PH3) 63.2.5  Arsin (AsH3) Toxizitätsbestimmende Faktoren von Kohlenmonoxid 63.3  Stickgase 63.3.1  Kohlendioxid (CO2) 63.3.2  Rauchgasvergiftung Weiterführende Literatur 64 Methämoglobinbildner Michael Freissmuth 64.1  Einleitung 64.1.1  Symptome und Therapie der Methämoglobinämie 64.2  Direkte Oxidationsmittel 64.3  Gekoppelte Oxidation von Nitriten zu Nitraten 64.4  Aromatische Amino- und Nitroverbindungen 64.4.1  Akute Vergiftung Anilin und Nitrobenzol Naphthalin 64.4.2  Chronische Vergiftung bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Weiterführende Literatur 65 Alkohole Stefan Böhm 65.1  Einleitung 65.2  Methanol 65.3  Ethanol 65.4  Höhere aliphatische Alkohole 65.4.1  Isopropanol (2-Propanol) 65.4.2  Ethylenglykol Weiterführende Literatur 66 Organische Lösungsmittel Stefan Böhm 66.1  Einleitung 66.2  Aromatische Kohlenwasserstoffe 66.2.1  Benzol 66.2.2  Toluol 66.2.3  Xylol 66.3  Aliphatische Kohlenwasserstoffe 66.3.1  Alkane 66.3.2  n-Hexan 66.4  Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe Weiterführende Literatur 67 Polyhalogenierte polyzyklische Kohlenwasserstoffe Stefan Böhm 67.1  Polychlorierte Dibenzodioxine und polychlorierte Dibenzofurane 67.2  Polychlorierte Biphenyle (PCB) Weiterführende Literatur 68 Pestizide Stefan Böhm 68.1  Einleitung 68.2  Insektizide 68.2.1  Chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) Chlorierte Cyclodiene Hexachlorcyclohexan (HCH, Lindan) Hexachlorbenzol 68.2.2  Cholinesterasehemmer Phosphorsäure- und Thiophosphorsäureester Carbamate 68.2.3  Pyrethroide 68.2.4  Neonicotinoide 68.3  Herbizide und Fungizide 68.3.1  Dinitrophenole 68.3.2  Bispyridiniumderivate Paraquat Diquat 68.3.3  Pentachlorphenol 68.3.4  Chlorphenoxycarbonsäuren 68.4  Rodentizide Weiterführende Literatur 69 Metalle Stefan Offermanns 69.1  Blei 69.2  Quecksilber 69.2.1  Metallisches Quecksilber und Quecksilbersalze z Intoxikation 69.2.2  Organische Quecksilberverbindungen 69.3  Arsen z Intoxikation 69.4  Cadmium z Intoxikation 69.5  Weitere Metalle 69.6  Chelatbildner als Antidota bei Metallvergiftung 69.6.1  Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS) 69.6.2  Natriumcalciumedetat (Na2-Ca-Edetat) 69.6.3  Deferoxamin 69.6.4  D-Penicillamin 70 Tiergifte Stefan Offermanns 70.1  Schlangengifte 70.1.1  Wirkungen von Schlangengiften Gewebenekrosen mit Ödem und Hämorrhagie Neurotoxische Effekte Blutgerinnungsstörungen 70.1.2  Behandlung von Schlangenbissen 70.2  Bienen- und Wespengifte 70.2.1  Wirkungen von Bienen- und Wespengiften 70.2.2  Behandlung 70.3  Skorpiongifte 70.4  Nesselgifte 70.4.1  Wirkungen von Nesselgiften 70.4.2  Behandlung 70.5  Fisch- und Muschelgifte 70.5.1  Muschelgifte 70.5.2  Fischgifte Weiterführende Literatur 71 Pflanzen- und Pilzgifte Stefan Offermanns 71.1  Pflanzengifte 71.2  Pilzgifte 71.2.1  Gastrointestinales Pilzsyndrom 71.2.2  Pilzvergiftung mit Pantherina-Syndrom 71.2.3  Pilzvergiftungen mit Muskarinsyndrom 71.2.4  Pilzvergiftung von Psilocybintyp 71.2.5  Pilzvergiftungen vom Gyromitra-Typ 71.2.6  Vergiftungen mit Phalloides-Syndrom Weiterführende Literatur 72 Tabakrauch Stefan Offermanns 72.1  Tabak und die Inhaltsstoffe des Tabakrauchs 72.1.1  Nikotin 72.1.2  Kohlenmonoxid 72.1.3  Reizgase 72.1.4  Kanzerogene Substanzen 72.2  Folgen chronischer Intoxikation mit Tabakrauch 72.2.1  Herz-Kreislauf-Erkrankungen 72.2.2  Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) 72.2.3  Tumorerkrankungen 72.2.4  Tabakrauch in der Schwangerschaft 72.2.5  Passivrauchen 72.3  Abhängigkeitspotenzial und Entwöhnung 72.3.1  Abhängigkeitspotenzial 72.3.2  Behandlung Nikotinersatztherapie Vareniclin Bupropion Weiterführende Literatur 73 Bakterielle Gifte Stefan Offermanns 73.1  Porenbildende Toxine 73.2  ADP-Ribosyltransferasen 73.3  Glykosidasen 73.4  Neurotoxische Proteasen 73.5  Glykosylierende Toxine Weiterführende Literatur Stichwortverzeichnis